{
  "version": "2026.10.7.1",
  "reviewed": "2026-09-29",
  "reviewIntervalDays": 180,
  "updateUrl": "data/knowledge.json",
  "changelog": [
    {
      "version": "2026.10.7.1",
      "date": "2026-10-07",
      "text": "E3.1: meropenem incorpora SmPC Meronem para meningitis adulta y límites en HD/DP; se retira la pauta fija HD no respaldada por la ficha citada. Sin nuevas firmas clínicas ni cierre de validación."
    },
    {
      "version": "2026.10.5",
      "date": "2026-10-01",
      "text": "Matriz chilena consolidada: registro Baxter F-10198/26 y ficha Medocep V.01; fuentes actualmente enlazadas de Pipetazo contrastadas. Hechos y bloqueos visibles para revisión; sin activar reglas ni modificar dosis."
    },
    {
      "version": "2026.10.3",
      "date": "2026-10-01",
      "text": "E3.1/E2.5/E3.4/E4.1: integración T3 con privacidad, curación ISP y seguridad de main; interpretaciones dedicadas, BIC/despacho y horizontes AUC. Sin nuevas firmas ni habilitación de modelos fuera de alcance."
    },
    {
      "version": "2026.09.10",
      "date": "2026-09-30",
      "text": "E3.1/E2.2: TRRC separa CL del fármaco de CrCl. Modalidad explícita, predilución limitada a CVVH y sin imputar función residual cero. Mantenimiento lineal requiere componentes farmacocinéticos y fuentes documentadas; sin recorte automático a 100 %. Curación clínica y firma pendientes."
    },
    {
      "version": "2026.09.9",
      "date": "2026-09-30",
      "text": "E3.1/E3.5: betalactámicos con CMI explícita, concentración total/libre y umbrales con base documentada. Sin objetivo automático al 90 % ni carga inferida desde mantenimiento; separación BLING III/metaanálisis y límites multicondición. Valoración y firmas pendientes."
    },
    {
      "version": "2026.09.8",
      "date": "2026-09-30",
      "text": "E3.1: alcance del objetivo de vancomicina explícito: infecciones invasivas graves por SARM, con CMI por microdilución asumida de 1 mg/L. Revisión de alcance bibliográfica; firmas y valoración clínica siguen pendientes."
    },
    {
      "version": "2026.09.7",
      "date": "2026-09-29",
      "text": "Betalactámicos: nueva pestaña «Esquema inicial» que convierte un esquema intermitente en infusión extendida (3–4 h) o continua con la misma dosis diaria (BLING III; metaanálisis JAMA 2024)."
    },
    {
      "version": "2026.09.6",
      "date": "2026-09-29",
      "text": "Nuevo módulo Diálisis continua (TRRC): aclaramiento extracorpóreo según efluente entregado, coeficiente de cribado y predilución (Choi 2009), y fracción de la dosis de mantenimiento (Dettli 1976), con dosis de carga habitual y recomendación de niveles."
    },
    {
      "version": "2026.09.5",
      "date": "2026-09-29",
      "text": "Modelo de paciente multicondición: filtrado cinético con creatinina cambiante (Chen 2013), riesgo de aclaramiento renal aumentado (ARC y ARCTIC), Child-Pugh, y avisos con fuente en vancomicina, aminoglucósidos, betalactámicos y ajuste renal cuando hay ARC, ECMO, quemadura extensa, TRRC u obesidad."
    },
    {
      "version": "2026.09.4",
      "date": "2026-09-29",
      "text": "Fuentes verificables para teofilina (ficha técnica FDA), sirolimus (Stenton 2005) y ciclosporina (consenso C2 2002). Ciclosporina ya no trae un rango por defecto: se escribe el del protocolo local, porque no hay consenso para el nivel en valle."
    },
    {
      "version": "2026.09.3",
      "date": "2026-09-27",
      "text": "AdjustNow by Phoraxis. Nuevo módulo de ajuste renal (27 fármacos de uso en Chile, tablas verificadas en fichas técnicas oficiales), colistina (consenso internacional 2019), heparina no fraccionada (nomograma de Raschke y anti-Xa), anticoagulantes orales directos en FA, biológicos en EII (AGA 2017) y TDM ampliado: psicofármacos (AGNP), antiepilépticos (ILAE), micofenolato, 5-fluorouracilo y mitotano."
    },
    {
      "version": "2026.09.2",
      "date": "2026-09-27",
      "text": "Nuevos módulos: neonatología (vancomicina Frymoyer 2014, gentamicina/tobramicina NeoFax), oncología (carboplatino Calvert con tope FDA, busulfán AUC acumulada 78–101 mg·h/L, metotrexato a dosis altas con rescate de leucovorina), enoxaparina (anti-Xa) y betalactámicos en UCI (fT > CMI, umbrales tóxicos). TDM: teicoplanina, linezolid, imatinib. Explicación breve en cada dato solicitado."
    },
    {
      "version": "2026.09.1",
      "date": "2026-09-25",
      "text": "Versión inicial. Vancomicina AUC (consenso 2020), modelos Goti 2018 y Thomson 2009 con CrCl limitado a 150; CKD-EPI 2021 sin raza y CKiD U25; aminoglucósidos (intervalos extendidos, puntos de corte CLSI 2023); fenitoína (Winter-Tozer revisada, Anderson 1997); digoxina (rango 0.5–0.9 ng/mL en IC)."
    },
    {
      "version": "2026.10.2",
      "date": "2026-10-01",
      "text": "Conciliación documental de preparación IV: distinguir reconstitución, dilución y almacenamiento; conflictos de Pipetazo (ambiente, refrigeración y Ringer) y meropenem identificados por fuente. Plazos operativos sin activar."
    },
    {
      "version": "2026.10.1",
      "date": "2026-10-01",
      "text": "Extracción técnica ISP: registros vigentes observados de meropenem Fresenius Kabi, Pipetazo y Medocep; sodio por vial Pipetazo y discrepancias de preparación documentadas. Candidatas desactivadas, revisión clínica pendiente."
    },
    {
      "version": "2026.09.9",
      "date": "2026-09-30",
      "text": "Curación técnica de estabilidad y seguimiento temporal; cola visible de pendientes clínicos. Fichas candidatas sin activar."
    },
    {
      "version": "2026.09.8",
      "date": "2026-09-30",
      "text": "Fuentes candidatas para seguridad, administración y persistencia de interacciones. Firma clínica pendiente; ninguna regla nueva de dosis activada."
    }
  ],
  "drugs": {
    "vancomycin": {
      "name": "Vancomicina",
      "units": "mg/L",
      "aucRange": [
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      ],
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        "capMg": 3000,
        "note": "20–35 mg/kg de peso total (máx. 3000 mg) en pacientes críticos o infecciones graves por SARM; 20–25 mg/kg en obesidad."
      },
      "pediatric": {
        "text": "≥ 3 meses a < 12 años: 60–80 mg/kg/día divididos c/6 h; ≥ 12 años: 60–70 mg/kg/día c/6–8 h (máx. habitual 3600 mg/día; algunas fuentes citan 4000). Objetivo AUC24 400–600 (MIC 1); preferir estimación bayesiana con modelo pediátrico validado. Neonatos: usar protocolo institucional por edad postmenstrual.",
        "source": "Consenso ASHP/IDSA/PIDS/SIDP 2020"
      },
      "hemodialysis": "Hemodiálisis intermitente 3 veces por semana (Consenso 2020, tabla de dosis): tras la diálisis, carga 25 mg/kg y mantenimiento 7,5 mg/kg (membrana de baja permeabilidad) o 10 mg/kg (alta permeabilidad); durante la diálisis, carga 30 mg/kg (baja) o 35 mg/kg (alta) y mantenimiento 7,5–10 (baja) o 10–15 mg/kg (alta). Es un punto de partida por peso hasta tener niveles; un nivel prediálisis de 15–20 mg/L probablemente alcanza AUC 400–600 (recomendación débil). TRRC/SLED: el consenso no da una tabla de dosis (evidencia escasa); la carga habitual es 20–25 mg/kg y el mantenimiento debe guiarse por niveles y por el protocolo del servicio, con TDM.",
      "sampling": "Para AUC bayesiana, evaluar temprano (24–48 h según contexto), sin esperar automáticamente a la 4.ª dosis ni al estado estacionario. Preferir dos muestras: 1–2 h tras fin de infusión y valle justo antes de la siguiente dosis; un nivel puede ser suficiente en algunos pacientes/modelos. Registrar horas reales de todas las dosis y muestras. Dos niveles por ecuaciones requieren concentraciones próximas al estado estacionario.",
      "notes": [
        "En infecciones invasivas graves por SARM: objetivo AUC24 400–600 mg·h/L, asumiendo CMI por microdilución de 1 mg/L. La evidencia procede principalmente de bacteriemias complicadas; extrapolar con cautela a infecciones leves no invasivas u otras especies. No se recomienda monitorización solo por valle (15–20 mg/L).",
        "AUC24 > 600 mg·h/L se asocia a mayor nefrotoxicidad.",
        "Si CMI > 1 mg/L es poco probable alcanzar AUC/CMI ≥ 400 con dosis seguras: considerar alternativa.",
        "Infundir a ≤ 1 g/h (≥ 60 min por gramo) para reducir reacción por infusión.",
        "Diferentes modelos poblacionales pueden discrepar (~1 de cada 3 decisiones en UCI): compare modelos cuando el resultado esté cerca de los límites."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Rybak MJ, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious MRSA infections: revised consensus guideline (ASHP/IDSA/PIDS/SIDP). Am J Health Syst Pharm. 2020;77:835-864.",
          "doi": "10.1093/ajhp/zxaa036",
          "url": "https://www.idsociety.org/practice-guideline/vancomycin/"
        },
        {
          "text": "Goti V, et al. Ther Drug Monit. 2018;40:212-221.",
          "doi": "10.1097/FTD.0000000000000490"
        },
        {
          "text": "Thomson AH, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;63:1050-1057.",
          "doi": "10.1093/jac/dkp085"
        },
        {
          "text": "Patanwala AE, et al. Discrepancies between Bayesian vancomycin models can affect clinical decisions in the critically ill. Crit Care Res Pract. 2022.",
          "doi": "10.1155/2022/7011376"
        },
        {
          "text": "Vancomycin target attainment improved following population pharmacokinetic model switch (Goti → Thomson capped). 2026 (PMID 41710913).",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41710913/"
        }
      ],
      "evidence": {
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        ],
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        "text": "Sinergia en endocarditis por grampositivos: 1 mg/kg c/8 h (pico 3–4, valle < 1) o 3 mg/kg c/24 h según guía."
      },
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      "breakpoint": "CLSI 2023 (Enterobacterales): S ≤ 2 mg/L. Para P. aeruginosa CLSI eliminó los puntos de corte de gentamicina.",
      "refs": [
        {
          "text": "Nicolau DP, et al. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650-655.",
          "doi": "10.1128/AAC.39.3.650"
        },
        {
          "text": "CLSI M100, 33.ª ed. (2023): revisión de puntos de corte de aminoglucósidos.",
          "url": "https://clsi.org/"
        },
        {
          "text": "Hull JH, Sarubbi FA. Gentamicin serum concentrations: pharmacokinetic predictions. Ann Intern Med. 1976;85:183-189.",
          "doi": "10.7326/0003-4819-85-2-183"
        },
        {
          "text": "UNC Children’s: Aminoglycoside Dosing and Monitoring Guideline – Pediatrics (2022), tabla NeoFax neonatal.",
          "url": "https://www.med.unc.edu/pediatrics/cccp/"
        },
        {
          "text": "Abdul-Aziz et al. Antimicrobial TDM in critically ill adults: Position Paper 2020. Sampling and population-specific monitoring; not validation of the app prior.",
          "doi": "10.1007/s00134-020-06050-1"
        },
        {
          "text": "Boyer et al. Aminoglycosides in AKI/CRRT: multicenter observational study, 2021. No universal redosing interval imported.",
          "doi": "10.1016/j.clinthera.2021.04.011"
        },
        {
          "text": "Moore et al. Aminoglycosides: indications, dosing and monitoring, 2025. AUC monitoring in adults; weight method differs from current TBW/AdjBW model.",
          "doi": "10.18773/austprescr.2025.038"
        },
        {
          "text": "Hodiamont et al. Gentamicin PK/PD review, 2022: targets and weight descriptors vary; PTA is not clinical success.",
          "doi": "10.1007/s40262-022-01143-0"
        },
        {
          "text": "Smit et al. Prospective gentamicin PK in obesity, 2019: normal renal function, two-compartment model; not a universal weight/dose rule.",
          "doi": "10.1007/s40262-019-00762-4"
        },
        {
          "text": "Begg EJ, Barclay ML, Duffull SB. A suggested approach to once-daily aminoglycoside dosing. Br J Clin Pharmacol. 1995;39:605–609. Appendix 1 and theoretical Table 1; not clinical validation of this implementation.",
          "doi": "10.1111/j.1365-2125.1995.tb05719.x",
          "url": "https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/j.1365-2125.1995.tb05719.x"
        }
      ],
      "neonatal": {
        "targets": "Pico 8–12 mg/L; valle < 1,5 mg/L (< 1 mg/L en extremo bajo peso, uso de vancomicina o hipotermia terapéutica).",
        "source": "Tabla NeoFax (UNC Pediatric Aminoglycoside Guideline 2022)"
      },
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        {
          "text": "CLSI M100, 33.ª ed. (2023).",
          "url": "https://clsi.org/"
        },
        {
          "text": "Nicolau DP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650-655.",
          "doi": "10.1128/AAC.39.3.650"
        },
        {
          "text": "Abdul-Aziz et al. Antimicrobial TDM in critically ill adults: Position Paper 2020. Sampling and population-specific monitoring; not validation of the app prior.",
          "doi": "10.1007/s00134-020-06050-1"
        },
        {
          "text": "Boyer et al. Aminoglycosides in AKI/CRRT: multicenter observational study, 2021. No universal redosing interval imported.",
          "doi": "10.1016/j.clinthera.2021.04.011"
        },
        {
          "text": "Moore et al. Aminoglycosides: indications, dosing and monitoring, 2025. AUC monitoring in adults; weight method differs from current TBW/AdjBW model.",
          "doi": "10.18773/austprescr.2025.038"
        }
      ],
      "evidence": {
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    },
    "amikacin": {
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      },
      "breakpoint": "CLSI 2023: Enterobacterales S ≤ 4 mg/L; P. aeruginosa S ≤ 16 mg/L (solo infección urinaria). Objetivo Cmax/CMI ≥ 8–10. En críticos con sepsis se usan 25–30 mg/kg.",
      "refs": [
        {
          "text": "CLSI M100, 33.ª ed. (2023).",
          "url": "https://clsi.org/"
        },
        {
          "text": "Abdul-Aziz MH, et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper. Intensive Care Med. 2020;46:1127-1153.",
          "doi": "10.1007/s00134-020-06050-1"
        },
        {
          "text": "Abdul-Aziz et al. Antimicrobial TDM in critically ill adults: Position Paper 2020. Sampling and population-specific monitoring; not validation of the app prior.",
          "doi": "10.1007/s00134-020-06050-1"
        },
        {
          "text": "Boyer et al. Aminoglycosides in AKI/CRRT: multicenter observational study, 2021. No universal redosing interval imported.",
          "doi": "10.1016/j.clinthera.2021.04.011"
        },
        {
          "text": "Moore et al. Aminoglycosides: indications, dosing and monitoring, 2025. AUC monitoring in adults; weight method differs from current TBW/AdjBW model.",
          "doi": "10.18773/austprescr.2025.038"
        }
      ],
      "evidence": {
        "origin": [
          "internacional"
        ],
        "level": null,
        "uncertainty": null,
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        "reviewed": null,
        "signedBy": null
      }
    },
    "phenytoin": {
      "name": "Fenitoína",
      "units": "mg/L",
      "totalRange": [
        10,
        20
      ],
      "freeRange": [
        1,
        2
      ],
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      "loadingMgPerKg": 20,
      "valueSources": {
        "Km": "Promedio poblacional adulto 4 mg/L (Winter; fuente secundaria). Verificado 6-oct-2026.",
        "VmaxPerKg": "Promedio poblacional adulto 7 mg/kg/día (≈500 mg/día; Winter; fuente secundaria). Verificado 6-oct-2026.",
        "loadingMgPerKg": "20 mg/kg: es la dosis de los ensayos pediátricos ConSEPT (Lancet 2019) y EcLiPSE (Lancet 2019); la guía EFNS 2010 para adultos indica 18 mg/kg de fenitoína; una serie de casos en obesos sugiere 15 mg/kg. La ficha de fosfenitoína (Cerebyx, DailyMed) indica 15–20 mg PE/kg en estado epiléptico, en adultos y niños; la ficha de fenitoína IV no se pudo abrir. Obesos: por contrastar. Contraste con Consensus, 6-oct-2026 (resúmenes).",
        "volume": "Corrección de obesidad 0,7·[IBW + 1,33·(TBW − IBW)] verificada: Abernethy y Greenblatt 1985 (Arch Neurol 42:468, PMID 3994563): la carga debe calcularse con el peso ideal más 1,33 veces el exceso. El 0,7 L/kg del adulto sin obesidad es el valor de Winter (en el mismo estudio, 40 L en controles de 67 kg, unos 0,6 L/kg).",
        "salt": "Factor 0,92 de la sal sódica: es el cociente de pesos moleculares fenitoína/fenitoína sódica (252,27/274,25 = 0,92). Fosfenitoína en equivalentes de fenitoína (PE): factor 1. Verificable por cálculo.",
        "ranges": "Rango total 10–20 mcg/mL y libre 1–2 mcg/mL: ficha de Dilantin (DailyMed), verificado el 6-oct-2026.",
        "albumin": "Coeficiente 0,275 de Anderson 1997 (Ann Pharmacother 31:279, PMID 9066931; fenitoína libre a temperatura ambiente) verificado en el resumen. En insuficiencia renal grave el código usa 0,2 con el método de Anderson y 0,1 con el original: en hemodiálisis la ecuación original con 0,1 fue inexacta (Soriano 2017: error medio de 75 %) y una versión con 0,201 funcionó mejor (Palumbo 2026, preliminar). Las ecuaciones de corrección son imprecisas (Kiang 2016): preferir fenitoína libre medida."
      },
      "sampling": "Valle en estado estacionario (≥ 5–7 días tras cambio de dosis; más en dosis altas). Nivel tras carga IV: ≥ 2 h (fosfenitoína) o 1 h tras fin de infusión.",
      "notes": [
        "Preferir la fenitoína libre medida cuando haya hipoalbuminemia, insuficiencia renal, embarazo, UCI o fármacos que desplacen la unión (ácido valproico).",
        "Las ecuaciones de corrección sobrestiman o subestiman con frecuencia; la Winter-Tozer revisada (0.275) mostró mejor desempeño con libre medido a 25 °C.",
        "Cinética no lineal: incrementos pequeños (≤ 100 mg/día si Css < 7; ≤ 50 si 7–12; ≤ 30 si > 12 mg/L)."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Anderson GD, et al. Revised Winter-Tozer equation for normalized phenytoin concentrations in trauma and elderly patients with hypoalbuminemia. Ann Pharmacother. 1997;31:279-284.",
          "doi": "10.1177/106002809703100301"
        },
        {
          "text": "Kiang TKL, Ensom MHH. A comprehensive review on the predictive performance of the Sheiner-Tozer and derivative equations for the correction of phenytoin concentrations. Ann Pharmacother. 2016;50:311-325.",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26825643/"
        },
        {
          "text": "Patsalos PN, et al. Antiepileptic drugs—best practice guidelines for therapeutic drug monitoring (ILAE). Epilepsia. 2008;49:1239-1276.",
          "doi": "10.1111/j.1528-1167.2008.01561.x"
        }
      ],
      "evidence": {
        "origin": [
          "internacional"
        ],
        "level": null,
        "uncertainty": null,
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        "reviewed": null,
        "signedBy": null
      }
    },
    "digoxin": {
      "name": "Digoxina",
      "units": "ng/mL",
      "valueSources": {
        "volume": "Volumen escalado por peso ideal/70 (decisión clínica 6-oct-2026). La ficha de digoxina (DailyMed) dice que las concentraciones no cambian de forma importante con el tejido graso y que el espacio de distribución se correlaciona con el peso magro (ideal), no con el total; carga IV total de 8–12 mcg/kg. Abernethy 1981 (Am Heart J) y Clark 2023 (Ann Pharmacother: cargas >12 mcg/kg de peso ideal, más niveles ≥1,2 ng/mL, 50,6 % frente a 30,0 %) lo respaldan. Koup 1975 informa litros por 1,73 m²; no se adopta.",
        "bioavailability": "Fichas de digoxina (DailyMed): comprimidos 60–80 % (el código usa 0,7, el punto medio); solución oral 70–85 % (el código usa 0,8, dentro del rango); IV 100 %. Verificado el 6-oct-2026 en el texto de las fichas.",
        "afRange": "Rango 0,5–1,2 ng/mL en fibrilación auricular: el límite inferior 0,5 viene de la ficha de digoxina (niveles <0,5 ng/mL se han asociado a menor eficacia y >2 ng/mL a toxicidad); el límite superior 1,2 tiene respaldo en Lopes 2018 (JACC: ≥1,2 ng/mL se asoció a +56 % de mortalidad en FA). Verificado el 6-oct-2026.",
        "hfRange": "Rango 0,5–0,9 ng/mL en insuficiencia cardíaca: el ensayo DECISION 2026 (Nat Med) usó 0,5–0,9 como objetivo; el análisis post hoc de DIG (Rathore 2003) señala 0,5–0,8 como el mejor. DECISION no mostró reducción significativa del desenlace compuesto con digoxina en dosis baja. Ahmed 2005 (DIG, post hoc): con 0,5–0,9 la mortalidad fue menor que con placebo (AHR 0,77); Adams 2016: el menor riesgo fue con 0,5–0,7. Las guías de EE. UU. piden <1,0. Mantener 0,5–0,9 (decisión clínica 6-oct-2026). Contraste con PubMed y Consensus (resúmenes)."
      },
      "ranges": {
        "hf": [
          0.5,
          0.9
        ],
        "af": [
          0.5,
          1.2
        ]
      },
      "sampling": "≥ 6–8 h tras la dosis (fase de distribución completa), en estado estacionario (≈ 7–10 días; más en insuficiencia renal).",
      "notes": [
        "En insuficiencia cardiaca con FEr, concentraciones ≥ 1.2 ng/mL se asociaron a mayor mortalidad (análisis post-hoc DIG).",
        "Interacciones: amiodarona (reducir dosis 30–50 %), verapamilo, dronedarona, claritromicina, ciclosporina.",
        "Hipopotasemia, hipomagnesemia e hipercalcemia aumentan la toxicidad a cualquier concentración."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Heidenreich PA, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure. Circulation. 2022;145:e895-e1032.",
          "doi": "10.1161/CIR.0000000000001063"
        },
        {
          "text": "Rathore SS, et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA. 2003;289:871-878.",
          "doi": "10.1001/jama.289.7.871"
        },
        {
          "text": "Jusko WJ, et al. Digoxin pharmacokinetics in patients with renal impairment. / Koup JR, et al. J Pharmacokinet Biopharm. 1975 (modelo de CL y V dependiente de CrCl).",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Koup+digoxin+1975"
        }
      ],
      "evidence": {
        "origin": [
          "internacional"
        ],
        "level": null,
        "uncertainty": null,
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        "reviewed": null,
        "signedBy": null
      }
    },
    "vancomycin_neo": {
      "name": "Vancomicina neonatal",
      "units": "mg/L",
      "aucRange": [
        400,
        600
      ],
      "aucRangeAlt": [
        240,
        480
      ],
      "aucRangeAltNote": "Alternativa neonatal: estudios recientes asocian AUC24 ≥485 mg·h/L con daño renal y proponen 240–480 (Tang 2021). Hay menos evidencia que para 400–600.",
      "notes": [
        "Modelo Frymoyer 2014 (1 compartimento): peso, edad postmenstrual (EPM) y creatinina.",
        "AUC24 > 400 se asocia a valles de ~7–11 mg/L en neonatos; las dosis de inicio habituales frecuentemente no lo alcanzan: individualizar con niveles.",
        "Evidencia neonatal reciente (Tang 2021, Int J Antimicrob Agents): AUC24 ≥485 mg·h/L se asoció a nefrotoxicidad y 240–480 se propone como objetivo neonatal; el rango 400–600 es el del consenso de adultos. Mostrar la incertidumbre y derivar a TDM.",
        "La creatinina de los primeros días refleja la materna: interpretar con cautela en la primera semana."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Frymoyer A, et al. Association between vancomycin trough concentration and AUC in neonates. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:6454-6461.",
          "doi": "10.1128/AAC.03620-14"
        },
        {
          "text": "Rybak MJ, et al. Consenso ASHP/IDSA/PIDS/SIDP 2020 (recomendaciones pediátricas y neonatales).",
          "doi": "10.1093/ajhp/zxaa036"
        }
      ],
      "evidence": {
        "origin": [
          "internacional"
        ],
        "level": null,
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        "reviewed": null,
        "signedBy": null
      }
    },
    "carboplatin": {
      "name": "Carboplatino",
      "notes": [
        "Dosis (mg) = AUC objetivo × (FG + 25) (Calvert).",
        "FDA: con creatinina estandarizada IDMS limitar el FG a 125 mL/min → dosis máxima = AUC × 150.",
        "El FG puede estimarse con Cockcroft-Gault o eGFR desindexado; con SCr muy baja (caquexia) considerar FG medido.",
        "No aplicar en niños (usar protocolos pediátricos por mg/m² o fórmulas específicas)."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Calvert AH, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol. 1989;7:1748-1756.",
          "doi": "10.1200/JCO.1989.7.11.1748"
        },
        {
          "text": "FDA. Carboplatin dosing: recomendación de limitar el FG estimado a 125 mL/min (2010).",
          "url": "https://www.fda.gov/"
        }
      ],
      "evidence": {
        "origin": [
          "internacional",
          "ficha-tecnica"
        ],
        "level": null,
        "uncertainty": null,
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      }
    },
    "busulfan": {
      "name": "Busulfán",
      "targetCum": [
        78,
        101
      ],
      "notes": [
        "Objetivo de AUC acumulada 78–101 mg·h/L (≈ 19 000–24 600 µmol·min/L) con fludarabina en niños y adultos jóvenes, con AUC estimada por modelo poblacional (Bartelink 2016); no se probó con AUC no compartimental de una sola dosis.",
        "AUC por dosis con muestreo tras la 1.ª dosis (fin de infusión y 3–5 puntos posteriores); ajuste lineal de las dosis restantes.",
        "Se recomienda dosificación bayesiana (MIPD) cuando esté disponible; verificar el objetivo del protocolo de trasplante."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Bartelink IH, et al. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults. Lancet Haematol. 2016;3:e526-e536.",
          "doi": "10.1016/S2352-3026(16)30114-4"
        }
      ],
      "evidence": {
        "origin": [
          "internacional"
        ],
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      }
    },
    "methotrexate": {
      "name": "Metotrexato dosis altas",
      "notes": [
        "Umbrales de la ficha técnica de leucovorina (MTX 12–15 g/m² en 4 h). Otros esquemas (p. ej., 24 h en LLA) tienen curvas distintas: usar el protocolo.",
        "Glucarpidasa: indicada ante concentraciones tóxicas (> 1 µmol/L) con eliminación retardada por insuficiencia renal (ficha técnica); ver consenso Ramsey 2018 sobre el momento óptimo.",
        "Hidratación y alcalinización urinaria hasta MTX < 0,05 µmol/L."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Ficha técnica leucovorina cálcica (DailyMed): guías de rescate tras metotrexato a dosis altas.",
          "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
        },
        {
          "text": "Ramsey LB, et al. Consensus guideline for use of glucarpidase in patients with high-dose methotrexate induced acute kidney injury and delayed methotrexate clearance. Oncologist. 2018;23:52-61.",
          "doi": "10.1634/theoncologist.2017-0243"
        }
      ],
      "evidence": {
        "origin": [
          "ficha-tecnica",
          "internacional"
        ],
        "level": null,
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      }
    },
    "enoxaparin": {
      "name": "Enoxaparina",
      "notes": [
        "Anti-Xa pico 4 h después de la 3.ª–4.ª dosis. Tratamiento c/12 h: 0,5–1,0 UI/mL; c/24 h: 1,0–2,0 UI/mL; profilaxis 0,2–0,5 UI/mL.",
        "Monitorizar en IMC ≥ 40, peso < 50 kg, CrCl < 30 mL/min, embarazo y pediatría."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Nutescu EA, et al. Low-molecular-weight heparins in renal impairment and obesity. Ann Pharmacother. 2009;43:1064-1083.",
          "doi": "10.1345/aph.1L194"
        },
        {
          "text": "Monagle P, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: ACCP guidelines. Chest. 2012;141:e737S-e801S.",
          "doi": "10.1378/chest.11-2308"
        }
      ],
      "evidence": {
        "origin": [
          "internacional"
        ],
        "level": null,
        "uncertainty": null,
        "tdm": null,
        "reviewed": null,
        "signedBy": null
      }
    },
    "betalactams": {
      "name": "Betalactámicos (UCI)",
      "drugs": {
        "meropenem": {
          "name": "Meropenem",
          "fu": 0.98,
          "valueSources": {
            "fu": "Ficha de meropenem (DailyMed): unión a proteínas ≈2 %, fu ≈0,98. Verificado 6-oct-2026 en el texto de la ficha.",
            "maxDaily": "Máximo habitual 6 g/día (2 g c/8 h). Ficha de meropenem (DailyMed) revisada el 6-oct-2026: confirma dosis de 2 g c/8 h en meningitis; cefepima: 2 g c/8 h en la ficha."
          },
          "toxic": 44.45,
          "toxicNote": "Valle total >44,45 mg/L: umbral con 50 % de riesgo de nefrotoxicidad en el estudio retrospectivo de Imani 2017 (para neurotoxicidad, 64,2 mg/L). Ya es un nivel de riesgo alto, no un margen de seguridad; no es un límite universal de seguridad. La concentración libre estimada no se compara directamente con este valor.",
          "std": "Pauta según indicación y función renal. La conversión de infusión conserva la dosis vigente; no genera pauta inicial para ECMO/quemados/ARC.",
          "maxDaily": 6,
          "toxicBasis": "total",
          "toxicDoi": "10.1093/jac/dkx209"
        },
        "piperacillin": {
          "name": "Piperacilina (pip-tazo)",
          "fu": 0.7,
          "valueSources": {
            "fu": "Ficha de Zosyn (DailyMed): piperacilina y tazobactam unidos ≈30 % a proteínas, fu ≈0,7. Verificado 6-oct-2026 en el texto de la ficha.",
            "maxDaily": "Máximo habitual 16 g/día de piperacilina (4 g c/6 h; equivale a 18 g de pip-tazo). Ficha por contrastar."
          },
          "toxic": 130,
          "toxicNote": "Referencia previa Metro North v2.0 enero 2024: límite operativo 130 mg/L libre, vigencia local por confirmar. La vista dedicada no lo aplica automáticamente ni lo convierte a total. Quinton 2017 usa total en continua; no mezclar. Un nivel de piperacilina no confirma exposición de tazobactam.",
          "std": "Todas las entradas y resultados de dosis son de piperacilina: 4 g equivalen a 4,5 g de pip-tazo (4 g + 0,5 g). La conversión conserva el mantenimiento ya validado; no determina dosis inicial ni carga.",
          "maxDaily": 16,
          "toxicBasis": "free",
          "toxicUrl": "https://metronorth.health.qld.gov.au/infectious-diseases-institute/wp-content/uploads/sites/33/2023/06/medguide-antimicrobial-tdm.pdf"
        },
        "cefepime": {
          "name": "Cefepima",
          "fu": 0.8,
          "valueSources": {
            "fu": "Ficha de cefepima (DailyMed): unión a proteínas ≈20 %, fu ≈0,8. Antes el código usaba 0,84 (unión 16 %); se alineó con la ficha el 6-oct-2026.",
            "maxDaily": "Máximo habitual 6 g/día (2 g c/8 h). Ficha por contrastar."
          },
          "toxic": 20,
          "toxicNote": "20 mg/L total valle del consenso 2020 se conserva como antecedente, no se aplica automáticamente en la vista. Un umbral solo es comparable si coincide la base y el tipo de muestra. Cohorte Boschung-Pasquier 2020: sólo valle, no garantía de seguridad ni traslado a Css/libre. Neurotoxicidad posible aun con ajuste renal adecuado (ficha §§2.3/5.2).",
          "std": "Pauta vigente; revisar función renal/soporte. No hay pauta universal ni ajuste proporcional por nivel.",
          "maxDaily": 6,
          "toxicBasis": "total",
          "toxicDoi": "10.1007/s00134-020-06050-1"
        }
      },
      "notes": [
        "El consenso TDM 2020 propone monitorización de 100 % fT > CMI. El objetivo intensificado 4 × CMI requiere elección clínica/protocolo; no es universal ni se deriva de BLING III.",
        "CMI: introducir la del aislado o el valor sustituto indicado por microbiología según patógeno y método. Los antiguos valores fijos no se aplican automáticamente.",
        "Muestra adecuada: valle en intermitente/extendida o Css estable en continua; verificar tiempos, cambios de dosis/función renal e interrupciones. No tomar del lumen de infusión. Un nivel aislado no reconstruye la curva concentración-tiempo.",
        "La fracción libre fija es una aproximación; se puede introducir concentración libre medida. No comparar concentración libre con un umbral publicado para concentración total.",
        "Los umbrales son alertas de revisión, no fronteras que garanticen ausencia de toxicidad. Si el objetivo los alcanza o supera, no se propone una dosis ni un objetivo reducido sin fundamento.",
        "TRRC, ECMO, quemados y ARC: la conversión mantiene la dosis elegida y no valida su adecuación; puede existir infraexposición o acumulación. Revisar soporte, función renal residual y TDM cuando esté disponible."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Abdul-Aziz MH, et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper. Intensive Care Med. 2020;46:1127-1153.",
          "doi": "10.1007/s00134-020-06050-1"
        },
        {
          "text": "Fratoni AJ, Nicolau DP, Kuti JL. A guide to therapeutic drug monitoring of β-lactam antibiotics. Pharmacotherapy. 2021;41:220-233.",
          "doi": "10.1002/phar.2505"
        },
        {
          "text": "Imani S, et al. Too much of a good thing: β-lactam concentration–toxicity relationships. J Antimicrob Chemother. 2017;72:2891-2897.",
          "doi": "10.1093/jac/dkx209"
        },
        {
          "text": "Metro North Health. Antimicrobial Therapeutic Drug Monitoring Guideline v2.0 (January 2024); revisión prevista June 2025. Confirmar vigencia antes de adoptar como protocolo.",
          "url": "https://metronorth.health.qld.gov.au/infectious-diseases-institute/wp-content/uploads/sites/33/2023/06/medguide-antimicrobial-tdm.pdf"
        },
        {
          "text": "Abdul-Aziz MH, et al. Prolonged vs intermittent infusions of β-lactam antibiotics in adults with sepsis or septic shock: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2024;332:638-648.",
          "doi": "10.1001/jama.2024.9803"
        },
        {
          "text": "Dulhunty JM, et al. Continuous vs intermittent β-lactam antibiotic infusions in critically ill patients with sepsis: the BLING III randomized clinical trial. JAMA. 2024;332:629-637.",
          "doi": "10.1001/jama.2024.9779"
        },
        {
          "text": "DailyMed. Piperacillin and tazobactam for injection: presentación de 4,5 g = 4 g piperacilina + 0,5 g tazobactam.",
          "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2cd82553-79dc-45f0-9755-2c08df524ed5"
        },
        {
          "text": "Selig et al. Quemados/no quemados con/sin CVVH, modelo PK; resumen Consensus y texto indexado, no pauta universal.",
          "doi": "10.1111/bcp.15138"
        },
        {
          "text": "ASAP ECMO 2026: modelo PK y simulaciones, 18 adultos; resumen Consensus/PubMed.",
          "doi": "10.1093/jac/dkag090",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41808662/"
        },
        {
          "text": "Závorszky et al. 2026: quemados, ARC y exposición; resumen PubMed (Consensus sin abstract).",
          "doi": "10.1016/j.burns.2026.108138",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42508095/"
        },
        {
          "text": "Matched cohort ECMO 2021: renal/peso y exposición, texto indexado; acceso PMC directo limitado.",
          "doi": "10.3390/microorganisms9061310"
        },
        {
          "text": "Cheng et al. ASAP ECMO 2021: PK de piperacilina y tazobactam, resumen Consensus y texto indexado; no pauta universal.",
          "doi": "10.1128/AAC.01438-21"
        },
        {
          "text": "Tahir et al. 2024: revisión sistemática TRRC, mejora de objetivos con TDM; desenlaces clínicos no concluyentes, resumen Consensus.",
          "doi": "10.1093/jac/dkae332"
        },
        {
          "text": "Williamson et al. Publicación electrónica 2025, revista 2026: exposición de tazobactam en neumonía UCI, modelo/simulaciones, resumen Consensus.",
          "doi": "10.1128/aac.01766-25",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41460101/"
        },
        {
          "text": "Quinton et al. 2017: asociación concentración total en continua/neurotoxicidad; sensibilidad limitada.",
          "doi": "10.1128/AAC.00654-17"
        },
        {
          "text": "Boschung-Pasquier et al. Cefepime neurotoxicity: thresholds and risk factors. Retrospective cohort, 2020 (electronic 2019); trough-only, not a universal safety limit.",
          "doi": "10.1016/j.cmi.2019.06.028",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31284030/"
        },
        {
          "text": "Hardi et al. Cefepime neurotoxicity risk factors: systematic review/meta-analysis, 2025. Trough and Css thresholds not interchangeable; no risk calculator implemented.",
          "doi": "10.1002/bcp.70120",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40523836/"
        },
        {
          "text": "Pfizer cefepime label §§2.3/5.2: renal review at CrCl ≤60; CG needs stable creatinine; neurotoxicity may occur despite appropriate adjustment.",
          "url": "https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=13898"
        },
        {
          "text": "Tablas 1–3: día 12, CrCl urinario 170 mL/min absoluto y 119 indexado; concentración meropenem 1,3 mg/L. Reproducción acotada; no es un algoritmo de dosis.",
          "doi": "10.3389/fphar.2021.728075",
          "url": "https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2021.728075/full"
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        {
          "text": "Abdul-Aziz MH, et al. Prolonged vs intermittent infusions of β-lactam antibiotics in adults with sepsis or septic shock: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2024;332:638-648.",
          "doi": "10.1001/jama.2024.9803"
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        {
          "text": "Dulhunty JM, et al. Continuous vs intermittent β-lactam antibiotic infusions in critically ill patients with sepsis: the BLING III randomized clinical trial. JAMA. 2024;332:629-637.",
          "doi": "10.1001/jama.2024.9779"
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        "Nomograma por peso (Raschke 1993): TEV 80 UI/kg en bolo + 18 UI/kg/h; síndrome coronario agudo 60 UI/kg (máx. 4000 UI) + 12 UI/kg/h (máx. 1000 UI/h).",
        "TTPa: usar el rango terapéutico del laboratorio local (equivalente a anti-Xa 0,3–0,7 UI/mL); el nomograma se expresa en múltiplos del control.",
        "Controlar TTPa o anti-Xa 6 h después de cada cambio; plaquetas cada 2–3 días (TIH)."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Raschke RA, et al. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a \"standard care\" nomogram. Ann Intern Med. 1993;119:874-881.",
          "doi": "10.7326/0003-4819-119-9-199311010-00002"
        },
        {
          "text": "Garcia DA, et al. Parenteral anticoagulants: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:e24S-e43S.",
          "doi": "10.1378/chest.11-2291"
        }
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      "notes": [
        "Criterios para fibrilación auricular no valvular según fichas técnicas (EMA, predominantes en Chile) y guía práctica EHRA 2021.",
        "Usar Cockcroft-Gault con peso total para el CrCl (así se definió en los ensayos).",
        "Contraindicados en prótesis valvulares mecánicas y estenosis mitral moderada-grave."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Steffel J, et al. 2021 EHRA Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europace. 2021;23:1612-1676.",
          "doi": "10.1093/europace/euab065"
        },
        {
          "text": "Fichas técnicas FDA de apixabán (Eliquis) y rivaroxabán (Xarelto) (DailyMed).",
          "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
        }
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        "certolizumab": 20
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      "notes": [
        "TDM reactiva ante pérdida de respuesta: valle bajo el umbral → intensificar; valle sobre el umbral → cambiar de mecanismo.",
        "Anticuerpos antifármaco altos con valle bajo → cambiar a otro anti-TNF.",
        "La AGA no recomienda de rutina la TDM proactiva en remisión (evidencia limitada)."
      ],
      "refs": [
        {
          "text": "Feuerstein JD, et al. AGA Institute Guideline on Therapeutic Drug Monitoring in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2017;153:827-834.",
          "doi": "10.1053/j.gastro.2017.07.032"
        }
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      "note": "Interpretación dedicada sin pauta proporcional ni conversión entre formulaciones. Objetivo documentado por órgano/indicación, etapa, edad y cointervenciones; no hay 5–10 por defecto. Revisar hematocrito, función orgánica e inicio/retirada de azoles. Firma pendiente.",
      "ref": "Brunet M, et al. Ther Drug Monit. 2019;41:261-307 (2.º consenso IATDMCT).",
      "doi": "10.1097/FTD.0000000000000640",
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        {
          "text": "Sikma: distribución eritrocitaria/hematocrito en 30 receptores torácicos; resumen vía Consensus",
          "url": "https://consensus.app/papers/details/32c218cdf2af5e6e9189c61e09acfbc2/"
        },
        {
          "text": "DailyMed PROGRAF: TDM, método analítico, función orgánica e interacciones",
          "url": "https://www.dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7f667de1-9dfa-4bd6-8ba0-15ee2d78873b"
        },
        {
          "text": "DailyMed ASTAGRAF XL: formulación y no intercambiabilidad",
          "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=550a5cd4-fbf2-4c09-b577-6bde8fcbdf6e"
        },
        {
          "text": "DailyMed ENVARSUS XR: formulación, estabilidad y no intercambiabilidad",
          "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=de2315b0-6344-43ac-9aea-3e3b68d828e7"
        },
        {
          "text": "§2.1: 5,2 µg/L con objetivo 5–8; §2.2: 3,3 día 3 y 33,4 día 11 con objetivo 8–12 µg/L; retirada rifampicina. Reproducción acotada; no es un algoritmo de dosis.",
          "doi": "10.1002/bcp.70298",
          "url": "https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12648360/"
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      "ref": "Levy G, et al. Patient management by Neoral C2 monitoring: an international consensus statement. Transplantation. 2002;73(9 Suppl):S12-S18.",
      "doi": "10.1097/00007890-200205151-00003",
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      "note": "Trasplante (con CNI reducido).",
      "ref": "Shipkova M, et al. Ther Drug Monit. 2016;38:143-169.",
      "doi": "10.1097/FTD.0000000000000260",
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      "ref": "Stenton SB, et al. Sirolimus: the evidence for clinical pharmacokinetic monitoring. Clin Pharmacokinet. 2005;44:769-786.",
      "doi": "10.2165/00003088-200544080-00001",
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      "note": "Interpretación dedicada sin pauta proporcional ni incrementos porcentuales automáticos. La banda Park 2012 se aplica internamente solo a adultos con infección invasiva sin SNC; otras indicaciones requieren referencia individual. Revisar respuesta, susceptibilidad, toxicidad, vía IV/SBECD, hígado e interacciones al iniciar/suspender.",
      "ref": "Ashbee HR, et al. J Antimicrob Chemother. 2014;69:1162-1176 (BSMM); Patterson TF, et al. Clin Infect Dis. 2016;63:e1-e60.",
      "doi": "10.1093/jac/dkt508",
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        {
          "text": "Park 2012: ensayo de TDM, banda 1–5,5 mg/L; resumen recuperado con Consensus",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22761409/"
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        {
          "text": "IDSA 2016: aspergilosis, TDM y variabilidad de objetivos",
          "url": "https://www.idsociety.org/practice-guideline/aspergillosis/"
        },
        {
          "text": "VFEND: ficha técnica, vía IV/SBECD, hígado e interacciones",
          "url": "https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=1001"
        },
        {
          "text": "Veringa 2023: ensayo multicéntrico, sin mejoría de desenlace principal; resumen PubMed",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36642232/"
        },
        {
          "text": "Takesue 2022: guía de TDM, diferencias poblacionales; resumen PubMed",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36424314/"
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    {
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      "name": "Posaconazol",
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      "rangeNote": "Comprimido retardado, adulto y valle estable: profilaxis >0,7 mg/L (BSMM 2014; evidencia baja); aspergilosis pulmonar invasiva >1 mg/L (FUNGINOS 2025; desenlaces inciertos). Otros contextos requieren objetivo individual.",
      "timing": "Valle y estabilidad verificados según producto, pauta e indicación",
      "linear": false,
      "note": "Interpretación dedicada: referencias internas acotadas para profilaxis y aspergilosis pulmonar invasiva adultas con comprimido retardado y valle estable. Sin dosis proporcional ni techo universal. Formulaciones y absorción requieren revisión.",
      "ref": "Ashbee HR, et al. J Antimicrob Chemother. 2014;69:1162-1176.",
      "doi": "10.1093/jac/dkt508",
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          "text": "FUNGINOS 2025: TDM de posaconazol en aspergilosis pulmonar invasiva, objetivo de tratamiento propuesto 1 mg/L con desenlaces inciertos",
          "doi": "10.1111/myc.70132"
        },
        {
          "text": "Estudio prospectivo 2026 de profilaxis con comprimido retardado en alto riesgo hematológico; TDM y exposición subterapéutica",
          "doi": "10.1093/jac/dkag233"
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        {
          "text": "Chen 2020: farmacocinética/farmacodinamia; resumen Consensus",
          "url": "https://consensus.app/papers/details/cb6f3cbaacfc5de3b2a281d1cdddbe06/"
        },
        {
          "text": "Krekel 2025: exposición variable con comprimido retardado/IV; resumen Consensus",
          "url": "https://consensus.app/papers/details/e52ca808849c5a41ba9b09343c448d64/"
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        {
          "text": "NOXAFIL: ficha internacional actualizada febrero 2026",
          "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=b073b082-7b57-4423-8c06-4fd4263d6f84"
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    {
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      "note": "Interpretación dedicada, sin ajuste proporcional. Bandas de mantenimiento bipolar por edad según Nolen 2019 e ISBD Shulman 2019; episodio agudo, otra indicación y pediatría requieren rango/fuente específicos. Revisar horario, síntomas, función renal, hidratación/sodio e interacciones; un nivel en rango no excluye toxicidad.",
      "ref": "Nolen WA, et al. Bipolar Disord. 2019;21:394-409 (ISBD/IGSLi).",
      "doi": "10.1111/bdi.12805",
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        {
          "text": "ISBD Shulman 2019: rangos de mantenimiento para adultos mayores, DOI 10.1111/bdi.12714",
          "doi": "10.1111/bdi.12714"
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        {
          "text": "ISBD Nunes 2026: revisión sistemática de niveles en adultos mayores, DOI 10.1111/bdi.70151",
          "doi": "10.1111/bdi.70151"
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        {
          "text": "DailyMed: litio, monitorización y seguridad 2.3/2.5/5.1/7",
          "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b839ff4b-f62d-41ab-a823-550a756d58ec"
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        {
          "text": "NICE CG185: uso y monitorización de litio",
          "url": "https://www.nice.org.uk/guidance/cg185/chapter/recommendations"
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      "note": "Interpretación dedicada sin ajuste proporcional. Total 4–12 mg/L solo como comparación en epilepsia adulta; libre/epóxido y otras indicaciones requieren rango y fuente específicos. Revisar formulación, interacciones, sodio, hígado y síntomas; total en rango no excluye toxicidad. Curación/firma pendiente.",
      "ref": "Patsalos PN, et al. Epilepsia. 2008;49:1239-1276 (ILAE).",
      "doi": "10.1111/j.1528-1167.2008.01561.x",
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        {
          "text": "Potter y Donnelly 1998: metabolito activo y toxicidad con total en rango; resumen recuperado en Consensus",
          "url": "https://consensus.app/papers/details/c77d0b4e4830509cad357281cb7fb1b0/"
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        {
          "text": "DailyMed Tegretol: farmacocinética, autoinducción y advertencias",
          "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8d409411-aa9f-4f3a-a52c-fbcb0c3ec053"
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        {
          "text": "SPS: Carbamazepine monitoring, revisión 30 enero 2026",
          "url": "https://sps.nhs.uk/monitorings/carbamazepine-monitoring/"
        },
        {
          "text": "North West London Pathology: muestra valle previa a dosis, actualización 14 agosto 2025",
          "url": "https://www.nwlpathology.nhs.uk/test/carbamazepine/"
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    {
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      "note": "Interpretación dedicada total/libre, sin ajuste proporcional ni estimación libre automática. Referencia total 50–100 mg/L en epilepsia adulta; banda observada 50–125 mg/L en ensayos de manía aguda con liberación retardada y valle confirmado. UCI, albúmina y función orgánica requieren valoración.",
      "ref": "Patsalos PN, et al. Epilepsia. 2008;49:1239-1276.",
      "doi": "10.1111/j.1528-1167.2008.01561.x",
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      "ref": "Patsalos PN, et al. Epilepsia. 2008;49:1239-1276.",
      "doi": "10.1111/j.1528-1167.2008.01561.x",
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      "note": "Según ficha técnica: la broncodilatación ocurre entre 5 y 20 mg/L; un pico de 10–15 mg/L logra la mayor parte del beneficio con menor riesgo; sobre 20 mg/L aumentan la frecuencia y la gravedad de los efectos adversos. Cinética potencialmente no lineal a concentraciones altas; ajustar con cautela.",
      "ref": "Ficha técnica FDA de teofilina de liberación prolongada (DailyMed), sección Farmacología clínica: relación concentración-efecto.",
      "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b0d5d1cd-c79b-4229-929c-2eb3e4f43298",
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      "note": "No complicada 15–30 mg/L; grave/complicada (endocarditis, osteomielitis) 20–40 mg/L; evitar > 60 mg/L.",
      "ref": "Hanai Y, et al. Clinical practice guidelines for TDM of teicoplanin (JSC/JSTDM). J Antimicrob Chemother. 2022;77:869-879.",
      "doi": "10.1093/jac/dkab499",
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      "note": "Valle > 7–8 mg/L asociado a trombocitopenia; en tratamientos prolongados apuntar al extremo inferior.",
      "ref": "Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2020;46:1127-1153.",
      "doi": "10.1007/s00134-020-06050-1",
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      "note": "Cmín ≥ 1000 ng/mL asociada a mejor respuesta en LMC. Revisar adherencia e interacciones CYP3A4.",
      "ref": "Picard S, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with responses to standard-dose imatinib in CML. Blood. 2007;109:3496-3499.",
      "doi": "10.1182/blood-2006-07-036012",
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      "note": "Alerta > 1000 ng/mL (convulsiones). El tabaco induce CYP1A2: al dejar de fumar los niveles pueden subir 50 % o más.",
      "ref": "Hiemke C, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017 (AGNP). Pharmacopsychiatry. 2018;51:9-62.",
      "doi": "10.1055/s-0043-116492",
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      "note": "Alerta > 100 ng/mL (AGNP 2017). Tabaco reduce los niveles (CYP1A2).",
      "ref": "Hiemke C, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017 (AGNP). Pharmacopsychiatry. 2018;51:9-62.",
      "doi": "10.1055/s-0043-116492",
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      "note": "Semivida corta: la hora de la muestra influye mucho.",
      "ref": "Hiemke C, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017 (AGNP). Pharmacopsychiatry. 2018;51:9-62.",
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      "timing": "Valle, ≥ 5 días",
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      "note": "Alerta > 15 ng/mL.",
      "ref": "Hiemke C, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017 (AGNP). Pharmacopsychiatry. 2018;51:9-62.",
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      "note": "Rango de aripiprazol solo (AGNP 2017: 100–350 ng/mL). Si el laboratorio informa aripiprazol + dehidroaripiprazol, el rango es 150–500 ng/mL: cámbielo en «Cambiar rango terapéutico». Alerta > 1000 ng/mL.",
      "ref": "Hiemke C, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017 (AGNP). Pharmacopsychiatry. 2018;51:9-62.",
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      "timing": "Valle, ≥ 5–7 días",
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      "note": "Suma de ambos compuestos. Alerta > 300 ng/mL (cardiotoxicidad).",
      "ref": "Hiemke C, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017 (AGNP). Pharmacopsychiatry. 2018;51:9-62.",
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      "ref": "Patsalos PN, et al. Antiepileptic drugs—best practice guidelines for TDM (ILAE). Epilepsia. 2008;49:1239-1276.",
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      "note": "Trasplante renal con inhibidor de calcineurina. Introduzca la dosis diaria de micofenolato mofetilo y el AUC medido.",
      "ref": "Kuypers DRJ, et al. Consensus report on therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid in solid organ transplantation. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:341-358.",
      "doi": "10.2215/CJN.07111009",
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      "ref": "Beumer JH, et al. Therapeutic Drug Monitoring in Oncology: IATDMCT Recommendations for 5-Fluorouracil Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2019;105:598-613.",
      "doi": "10.1002/cpt.1124",
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      "note": "> 20 mg/L: neurotoxicidad. Alcanzar el rango puede tardar meses; cambios pequeños.",
      "ref": "Fassnacht M, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on adrenocortical carcinoma. Eur J Endocrinol. 2018;179:G1-G46.",
      "doi": "10.1530/EJE-18-0608",
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        "text": "Inker LA, et al. New creatinine- and cystatin C-based equations to estimate GFR without race (CKD-EPI 2021). N Engl J Med. 2021;385:1737-1749.",
        "doi": "10.1056/NEJMoa2102953"
      },
      {
        "text": "KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of CKD. Kidney Int. 2024;105(4S):S117-S314.",
        "doi": "10.1016/j.kint.2023.10.018"
      },
      {
        "text": "Pierce CB, et al. Age- and sex-dependent clinical equations to estimate GFR in children and young adults with CKD (CKiD U25). Kidney Int. 2021;99:948-956.",
        "doi": "10.1016/j.kint.2020.10.047"
      },
      {
        "text": "Cockcroft DW, Gault MH. Nephron. 1976;16:31-41.",
        "doi": "10.1159/000180580"
      },
      {
        "text": "Janmahasatian S, et al. Quantification of lean bodyweight. Clin Pharmacokinet. 2005;44:1051-1065.",
        "doi": "10.2165/00003088-200544100-00004"
      }
    ],
    "notes": [
      "KDIGO 2024: para dosificar fármacos puede usarse eGFR desindexado (mL/min) o CrCl; con márgenes terapéuticos estrechos considerar eGFR creatinina-cistatina C o GFR medido.",
      "Las ecuaciones requieren creatinina en estado estable; en IRA se recomiendan niveles y reevaluación frecuente."
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      "note": "Dosificar por peso ideal en obesidad. Hidratación adecuada (riesgo de nefropatía por cristales).",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de aciclovir IV (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
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      "hd": "Hemodiálisis: administrar la dosis recomendada después de la diálisis.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de valaciclovir (Valtrex) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
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            {
              "min": 0,
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        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: inducción ≤ 1,25 mg/kg y mantenimiento ≤ 0,625 mg/kg, 3 veces por semana tras cada sesión.",
      "note": "La ficha usa Cockcroft-Gault con peso total.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de ganciclovir IV (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal. Contraste 2026-10-07: §2.5, tabla 1; SPL versión 6.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=35addab5-09db-4f8a-9c69-6fbce33ecc37&version=6"
      },
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        "origin": [
          "ficha-tecnica"
        ],
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              "text": "No recomendado (usar ganciclovir IV)"
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          ]
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        {
          "label": "Mantenimiento / prevención (900 mg c/24 h)",
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              "text": "900 mg c/24 h"
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              "text": "450 mg c/48 h"
            },
            {
              "min": 10,
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              "text": "450 mg dos veces por semana"
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              "min": 0,
              "max": 10,
              "text": "No recomendado (usar ganciclovir IV)"
            }
          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: no recomendado; usar ganciclovir IV.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de valganciclovir (Valcyte) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal. Contraste 2026-10-07: §2.5, tabla 2, comprimidos 450 mg; versión 24, 12/2025.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=4c517a39-2ded-4c5a-8d56-276853414b31&version=24"
      },
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        {
          "label": "Profilaxis (75 mg c/24 h)",
          "bands": [
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              "text": "75 mg c/24 h"
            },
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              "text": "30 mg c/24 h"
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              "min": 10,
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              "min": 0,
              "max": 10,
              "text": "No recomendado si no está en diálisis"
            }
          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: tratamiento 30 mg inmediatos y 30 mg después de cada sesión (máx. 5 días); profilaxis 30 mg y luego tras sesiones alternas. DP: tratamiento 30 mg dosis única.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de oseltamivir (Tamiflu) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
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          "ficha-tecnica"
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      "name": "Fluconazol",
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              "min": 0,
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              "text": "50 % de la dosis"
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          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: 100 % de la dosis después de cada sesión; en días sin diálisis, dosis reducida según CrCl.",
      "note": "La dosis de carga no se ajusta.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de fluconazol (Diflucan) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
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          "ficha-tecnica"
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              "text": "Dosis completa, intervalo ≥ 8 h"
            },
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              "text": "50 % de la dosis c/18–24 h"
            }
          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: 50 % de la dosis c/18–24 h, preferentemente tras la diálisis.",
      "note": "Todas las reducciones se aplican después de una dosis de carga completa.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de cefazolina (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
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          "ficha-tecnica"
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    {
      "id": "ceftazidima",
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      "group": "Antibacterianos",
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        {
          "label": "Dosis habitual (1–2 g c/8 h)",
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            },
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              "min": 6,
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              "text": "500 mg c/24 h"
            },
            {
              "min": 0,
              "max": 6,
              "text": "500 mg c/48 h"
            }
          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: carga de 1 g y 1 g tras cada sesión.",
      "note": "Carga inicial de 1 g. En infecciones graves la dosis unitaria puede aumentarse 50 %.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de ceftazidima (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
      "evidence": {
        "origin": [
          "ficha-tecnica"
        ],
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    },
    {
      "id": "cefepima",
      "name": "Cefepima",
      "group": "Antibacterianos",
      "basis": "crcl",
      "regimens": [
        {
          "label": "2 g c/8 h (neutropenia febril, Pseudomonas)",
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            {
              "min": 60,
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              "text": "2 g c/8 h",
              "gt": true
            },
            {
              "min": 30,
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              "text": "2 g c/12 h",
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            },
            {
              "min": 11,
              "max": 30,
              "text": "2 g c/24 h"
            },
            {
              "min": 0,
              "max": 11,
              "text": "1 g c/24 h"
            }
          ]
        },
        {
          "label": "2 g c/12 h",
          "bands": [
            {
              "min": 60,
              "max": null,
              "text": "2 g c/12 h",
              "gt": true
            },
            {
              "min": 30,
              "max": 60,
              "text": "2 g c/24 h",
              "maxIncl": true
            },
            {
              "min": 11,
              "max": 30,
              "text": "1 g c/24 h"
            },
            {
              "min": 0,
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              "text": "500 mg c/24 h"
            }
          ]
        },
        {
          "label": "1 g c/12 h",
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            {
              "min": 60,
              "max": null,
              "text": "1 g c/12 h",
              "gt": true
            },
            {
              "min": 30,
              "max": 60,
              "text": "1 g c/24 h",
              "maxIncl": true
            },
            {
              "min": 11,
              "max": 30,
              "text": "500 mg c/24 h"
            },
            {
              "min": 0,
              "max": 11,
              "text": "250 mg c/24 h"
            }
          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: 1 g el día 1 y luego 500 mg c/24 h (1 g c/24 h en neutropenia febril), tras la diálisis. DP: dosis habitual c/48 h.",
      "note": "Neurotoxicidad en insuficiencia renal si no se ajusta; considerar TDM (módulo Betalactámicos).",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de cefepima (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal. Contraste 2026-10-07: §2.3, tabla 2, columnas 1 g/12 h, 2 g/12 h y 2 g/8 h; revisión 02/2020.",
        "url": "https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=13898"
      },
      "evidence": {
        "origin": [
          "ficha-tecnica"
        ],
        "level": null,
        "uncertainty": null,
        "tdm": null,
        "reviewed": null,
        "signedBy": null
      }
    },
    {
      "id": "meropenem",
      "name": "Meropenem",
      "group": "Antibacterianos",
      "basis": "crcl",
      "regimens": [
        {
          "label": "Dosis habitual (1 g c/8 h; 2 g c/8 h en meningitis)",
          "bands": [
            {
              "min": 50,
              "max": null,
              "text": "Dosis habitual c/8 h",
              "gt": true
            },
            {
              "min": 26,
              "max": 50,
              "text": "Dosis habitual c/12 h",
              "maxIncl": true
            },
            {
              "min": 10,
              "max": 26,
              "text": "50 % de la dosis c/12 h"
            },
            {
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              "text": "50 % de la dosis c/24 h"
            }
          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: administrar la dosis requerida después de finalizar la sesión; individualizar con el protocolo y el equipo clínico. Esta ficha no establece aquí una pauta numérica fija para HD.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de meropenem (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal. Contraste 2026-10-07: §2.2, tabla 1; SPL 2025-07-31.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=58e165b7-e230-4459-abf9-06d5ca1dd7b2"
      },
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      },
      "pd": "Diálisis peritoneal: la ficha Meronem no establece una pauta. No extrapolar desde hemodiálisis ni desde las bandas por CrCl.",
      "note": "Meningitis bacteriana adulta: 2 g cada 8 h según SmPC Meronem §4.2. Hay datos limitados para ajustar una dosis unitaria de 2 g en insuficiencia renal; confirmar indicación y evolución clínica.",
      "refs": [
        {
          "text": "Meronem IV 1 g, SmPC oficial del titular en emc, §4.2: meningitis adulta, ajuste renal, dosis después de HD y ausencia de pauta establecida en DP. Consultado 2026-10-07.",
          "url": "https://www.medicines.org.uk/emc/product/9834/smpc"
        }
      ]
    },
    {
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      "name": "Ertapenem",
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            }
          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: 500 mg c/24 h; si la dosis se dio ≤ 6 h antes de la diálisis, suplemento de 150 mg después.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de ertapenem (Invanz) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
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          "ficha-tecnica"
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    {
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      "group": "Antibacterianos",
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        {
          "label": "Neumonía nosocomial (4,5 g c/6 h)",
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            }
          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: 2,25 g c/12 h (c/8 h en neumonía nosocomial) + 0,75 g tras cada sesión. DP: igual que hemodiálisis sin suplemento.",
      "note": "En pacientes críticos se prefiere infusión extendida (4 h) o continua.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de piperacilina-tazobactam (Zosyn) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
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    {
      "id": "ampisulbactam",
      "name": "Ampicilina-sulbactam",
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        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis: 1,5–3 g c/24 h, tras la diálisis.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de ampicilina-sulbactam (Unasyn) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
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        {
          "label": "500 mg c/24 h",
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              "text": "500 mg inicial y luego 250 mg c/48 h"
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          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis o DP: igual que CrCl 10–19 (no se requiere suplemento).",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de levofloxacino (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
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    {
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      "name": "Ciprofloxacino oral",
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            }
          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis o DP: 250–500 mg c/24 h, después de la diálisis.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de ciprofloxacino (Cipro) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
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    {
      "id": "cotrimoxazol",
      "name": "Cotrimoxazol (TMP-SMX)",
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          ]
        }
      ],
      "note": "Vigilar potasio y creatinina (el trimetoprim bloquea la secreción tubular de creatinina).",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de sulfametoxazol-trimetoprim IV (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
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    {
      "id": "claritromicina",
      "name": "Claritromicina",
      "group": "Antibacterianos",
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              "text": "Reducir la dosis 50 %"
            }
          ]
        }
      ],
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de claritromicina (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
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    {
      "id": "daptomicina",
      "name": "Daptomicina",
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      "regimens": [
        {
          "label": "Bacteriemia por S. aureus (6 mg/kg)",
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              "mgkg": 6
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          ]
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        {
          "label": "Piel y partes blandas (4 mg/kg)",
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            {
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              "mgkg": 4
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              "text": "4 mg/kg c/48 h",
              "mgkg": 4
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          ]
        }
      ],
      "hd": "Hemodiálisis/DP: igual que CrCl < 30 (c/48 h), tras la diálisis en días de sesión.",
      "note": "Dosis por peso total. En la práctica se usan 8–12 mg/kg en infecciones complicadas. Controlar CPK semanal.",
      "ref": {
        "text": "Ficha técnica FDA de daptomicina (Cubicin) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
        "url": "https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/"
      },
      "evidence": {
        "origin": [
          "ficha-tecnica"
        ],
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    },
    {
      "id": "colistina",
      "name": "Colistina (colistimetato, CMS)",
      "group": "Antibacterianos",
      "basis": "crcl",
      "crclWeight": "adj",
      "regimens": [
        {
          "label": "Dosis diaria para Css promedio 2 mg/L (en 2 dosis c/12 h)",
          "bands": [
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              "text": "340 mg CBA/día (10,3 MUI)"
            },
            {
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            {
              "min": 40,
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      "note": "Carga: 300 mg CBA (≈ 9 MUI) en 0,5–1 h; primera dosis de mantenimiento 12–24 h después. 1 MUI ≈ 33 mg CBA. El consenso indica estimar el CrCl con peso ajustado.",
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        "text": "Tsuji BT, et al. International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins. Pharmacotherapy. 2019;39:10-39.",
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        "text": "American Geriatrics Society 2023 Updated AGS Beers Criteria. J Am Geriatr Soc. 2023;71:2052-2081.",
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      "note": "La ficha usa CrCl ajustado a superficie corporal (mL/min/1,73 m²).",
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        "text": "Ficha técnica FDA de levetiracetam (Keppra) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
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      "hd": "Hemodiálisis: dosis según CrCl + suplemento tras cada 4 h de diálisis (125–350 mg según la dosis de mantenimiento).",
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        "text": "Ficha técnica FDA de gabapentina (Neurontin) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
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      "hd": "Hemodiálisis: dosis según CrCl + un suplemento de 25–100 mg tras cada sesión según la dosis diaria.",
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        "text": "Ficha técnica FDA de pregabalina (Lyrica cápsulas) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
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      "hd": "Hemodiálisis: puede recibir la dosis habitual el día de diálisis (se elimina solo el 7 %).",
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        "text": "Ficha técnica FDA de tramadol (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
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      "note": "Suspender antes de contraste yodado si eGFR 30–60 y reevaluar a las 48 h.",
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        "text": "Ficha técnica FDA de metformina (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
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      "hd": "Diálisis: 25 mg c/24 h, sin relación con el horario de la sesión.",
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        "text": "Ficha técnica FDA de sitagliptina (Januvia) (DailyMed), sección Posología en insuficiencia renal.",
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        {
          "text": "Chen S. Retooling the creatinine clearance equation to estimate kinetic GFR when the plasma creatinine is changing acutely. J Am Soc Nephrol. 2013;24:877-888.",
          "doi": "10.1681/ASN.2012070653"
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        {
          "text": "Khayat MI, et al. A bedside clinical tool using creatinine kinetics to predict worsening renal injury and early recovery. Clin Kidney J. 2019;12:248-252.",
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          "text": "Udy AA, et al. Augmented renal clearance in septic and traumatized patients with normal plasma creatinine concentrations: identifying at-risk patients. Crit Care. 2013;17:R35.",
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          "url": "https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2021.728075/full"
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        {
          "text": "Barletta JF, et al. Identifying augmented renal clearance in trauma patients: validation of the ARCTIC scoring system. J Trauma Acute Care Surg. 2017;82:665-671.",
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          "text": "Choi G, et al. Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy. Crit Care Med. 2009;37:2268-2282.",
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        {
          "text": "Wong WT, et al. To increase or decrease dosage of antimicrobials in septic patients during continuous renal replacement therapy: the eternal doubt. Curr Opin Pharmacol. 2015;24:68-78.",
          "doi": "10.1016/j.coph.2015.07.003"
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        {
          "text": "Dettli L. Drug dosage in renal disease. Clin Pharmacokinet. 1976;1:126-134.",
          "doi": "10.2165/00003088-197601020-00004"
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        {
          "text": "Reetze-Bonorden P, Böhler J, Keller E. Drug dosage in patients during continuous renal replacement therapy. Pharmacokinetic and therapeutic considerations. Clin Pharmacokinet. 1993;24:362–379.",
          "doi": "10.2165/00003088-199324050-00002",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8504621/"
        },
        {
          "text": "Choi G, et al. Principles of Antibacterial Dosing in Continuous Renal Replacement Therapy. Blood Purif. 2010;30:195–212. Artículo distinto del de Crit Care Med 2009.",
          "url": "https://consensus.app/papers/principles-of-antibacterial-dosing-in-continuous-renal-choi-gomersall/f3f488ddf96c54ecb7d4ea7a4c8c13d7/?utm_source=chatgpt"
        },
        {
          "text": "Roberts JA, et al. The effect of renal replacement therapy and antibiotic dose on antibiotic concentrations in critically ill patients: Data from the multinational SMARRT Study. Clin Infect Dis. 2020.",
          "url": "https://consensus.app/papers/the-effect-of-renal-replacement-therapy-and-antibiotic-roberts-joynt/9e9ad4da31e350a88c6e656f9badd98e/?utm_source=chatgpt"
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      "notes": [
        "El aclaramiento total del fármaco comprende componentes no renal, renal residual del fármaco y extracorpóreo. No sumar CrCl directamente al aclaramiento del fármaco ni usar un CrCl normal como su CL total de referencia.",
        "La estimación lineal de mantenimiento requiere CL total de referencia, CL no renal y CL renal residual del mismo fármaco, dosis de referencia y fuentes aplicables. Vacío significa desconocido; la función residual no se imputa a cero.",
        "CVVH usa cribado; CVVHD/CVVHDF requieren saturación aplicable al efluente. La corrección de predilución actual usa flujo plasmático y solo se aplica a CVVH; no valida modalidades mixtas con predilución.",
        "La unión a proteínas, la membrana, adsorción, función residual y cambios de TRRC pueden alterar la exposición. El efluente entregado no certifica alcanzar CMI/AUC; reevaluar si hay pausas o cambios de filtro/flujo.",
        "No calcular una dosis de carga a partir del mantenimiento. Elegirla según fármaco, volumen de distribución y protocolo; confirmar con TDM cuando exista.",
        "Incertidumbre alta. No asumir que la dosis de mantenimiento siempre debe ser menor. Si la relación de CL supera la referencia se informa sin recortar al 100 % y sin escalar una dosis automáticamente."
      ],
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      "text": "Dosis de carga de 20–35 mg/kg por peso total (máx. 3000 mg). Estimar el AUC con 1–2 niveles tempranos y método bayesiano en lugar de fiarse solo del modelo poblacional.",
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        {
          "text": "Rybak MJ, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious MRSA infections: revised consensus guideline (ASHP/IDSA/PIDS/SIDP). Am J Health Syst Pharm. 2020;77:835-864.",
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      "text": "Carga de 20–25 mg/kg por peso total (máx. 3000 mg); ajustar el mantenimiento con niveles tempranos, porque los modelos poblacionales son menos precisos.",
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          "text": "Rybak MJ, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious MRSA infections: revised consensus guideline (ASHP/IDSA/PIDS/SIDP). Am J Health Syst Pharm. 2020;77:835-864.",
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      "text": "El volumen de distribución y el aclaramiento pueden cambiar mucho: medir concentraciones tras la primera dosis y ajustar.",
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      "text": "PK y exposición inciertas; pueden existir concentraciones insuficientes o acumulación. Considerar infusión prolongada dentro de un régimen clínicamente validado y TDM cuando esté disponible. La conversión aritmética no ajusta por sí sola TRRC, ECMO, quemados ni ARC.",
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          "text": "Udy AA, et al. Augmented renal clearance in septic and traumatized patients with normal plasma creatinine concentrations: identifying at-risk patients. Crit Care. 2013;17:R35.",
          "doi": "10.1186/cc12544"
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          "text": "Wicha SG, et al. Clin Pharmacol Ther. 2021;109:928-941.",
          "doi": "10.1002/cpt.2202",
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          "text": "ISMP. Guidelines for Optimizing Safe Implementation and Use of Smart Infusion Pumps. 2020.",
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          "text": "DailyMed: ejemplo de composición de piperacilina/tazobactam; no extrapolar a marcas chilenas.",
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          "Folleto F-10198/16 recuperado y revisado; ampliar a antibióticos y confirmar vigencia por presentación.",
          "Cuantificar sodio por vial y diluyente, sin importar composición de otra marca."
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          "text": "Houwen JPA, et al. Challenges in optimizing tacrolimus therapy in patients treated with rifampin: A case series. Br J Clin Pharmacol. 2025;91:3542-3548.",
          "doi": "10.1002/bcp.70298",
          "url": "https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41025974/"
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          "Se describen aumentos de tacrolimus tras retirar rifampicina, con gran variabilidad."
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          "Dos casos no establecen una ventana universal de persistencia.",
          "Curar población, monitorización y manejo sin extrapolar dosis de los casos."
        ]
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          "url": "https://pharmacy.mahidol.ac.th/journal/_files/2024-51-2_9.pdf"
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          "Preparación experimental: 10 mg/mL, PVC, 25 °C; estudio hasta 6 h.",
          "Estabilidad química definida por concentración remanente; no demuestra esterilidad ni equivalencia entre marcas."
        ],
        "holds": [
          "Reconstitución con agua grado HPLC: no es una instrucción clínica.",
          "Confirmar estabilidad microbiológica y protocolo institucional.",
          "Reconciliar etiquetas de la tabla 3 con tablas 1/2.",
          "Verificar reutilización de fuente CC BY-NC-ND en producto comercial.",
          "Verificar equivalencia y ficha de la presentación chilena."
        ]
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    {
      "id": "isp-f19508-pipetazo-reconstitution",
      "name": "Pipetazo 4,5 g · reconstitución pendiente de concordancia",
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      "manufacturer": "MOMENTA FARMACÉUTICA LTDA.",
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      "refs": [
        {
          "text": "ISP Chile. Pipetazo 4,5 g, folleto F-19508/17 autorizado 23/12/2021; sodio en página 9, preparación en páginas 1, 14 y 15.",
          "url": "https://www.ispch.cl/wp-content/uploads/2022/01/F-19508.pdf"
        },
        {
          "text": "Eurofarma Chile. Folleto profesional Pipetazo F-19508/17, consultado 01/10/2026; páginas 1, 10 y 11. Versión distinta del folleto ISP de 2021: no acredita actualización /22.",
          "url": "https://www.eurofarma.cl/produtos/bulas/healthcare/pt/bula-piperacilina-tazobactam.pdf"
        },
        {
          "text": "Eurofarma Chile. Folleto actualmente enlazado desde página Pipetazo, F-19508/17, 11 páginas; consultado 01/10/2026. No acredita actualización /22.",
          "url": "https://eurofarma.cl/productos/prospecto/healthcare/es/bula-pipetazo-liofilizado.pdf"
        }
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        "sourceSha256": "9a3405245a3659ca1b1ebc25729b709a0324dd29ea52f56cdd94ecc94b662b3e",
        "facts": [
          "ALCANCE ACLARADO: ISP página 14 indica 20 mL de diluyente añadido al vial 4 g/0,5 g. No declara volumen final tras desplazamiento ni concentración final de infusión.",
          "CONFLICTO AMBIENTE: ISP página 1 especifica 12 h con NaCl 0,9% a 15–30 °C; página 14 indica 24 h después de reconstitución sin distinguir diluyente. Eurofarma páginas 1 y 11 repite ambos plazos: no corrige el conflicto.",
          "CONFLICTO REFRIGERACIÓN: ISP página 1 especifica 24 h con NaCl 0,9% o agua estéril a 2–8 °C; páginas 14–15 indican menos de 48 h de forma general. Eurofarma páginas 1 y 11 repite ambos plazos.",
          "RINGER, ACLARACIÓN PARCIAL: ISP páginas 14–15 y Eurofarma página 11 distinguen dilución final con Ringer tras reconstituir con NaCl 0,9% y uso dentro de 2 h, frente a almacenamiento prolongado no compatible. No prueban compatibilidad en Y.",
          "RINGER, CONFLICTO RESIDUAL: ISP página 14 y Eurofarma página 10 también prohíben diluir con Ringer sin matiz. La excepción posterior no elimina esa contradicción; no se declara compatible ni se activa el plazo de 2 h.",
          "VERSIÓN: la copia Eurofarma /17 indica uso adulto y no uso en menores de 12 años; el folleto ISP autorizado en 2021 incluye pediatría desde 2 años. La copia del fabricante no se toma como corrección posterior ni como prueba del contenido autorizado /22.",
          "CONSULTA ACTUAL: página Eurofarma sigue enlazando folleto /17 con conflictos ambiente/frío/Ringer; SHA-256 b9f75339a077701d0020f91286d12f944ff6aecf331961b9d58de85b61d4c945. No demuestra rectificación autorizada.",
          "CONFLICTO DE POBLACIÓN: folleto fabricante indica uso adulto/no menores de 12 años frente a ISP 2021 mayor de 2 años. Requiere confirmación autorizada; no cambia dosis ni edades de aplicación."
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        "holds": [
          "PIP-AMBIENTE: obtener aclaración autorizada para NaCl 0,9%: 12 frente a 24 h, etapa (vial o dilución final), concentración, recipiente y fin de administración.",
          "PIP-FRÍO: obtener aclaración autorizada para NaCl 0,9% y agua estéril: 24 frente a menos de 48 h a 2–8 °C; precisar condiciones y exposición posterior a ambiente.",
          "PIP-RINGER: aclarar prohibición general frente a excepción de dilución final hasta 2 h; no usar para reconstitución ni inferir compatibilidad en Y.",
          "PIP-VERSIÓN: confirmar folleto autorizado aplicable al envase F-19508/22; la copia Eurofarma /17 no resuelve el cambio documental.",
          "Confirmar concentración final, recipiente de infusión, temperatura y plazo microbiológico institucional; no sumar tiempos de frío y ambiente.",
          "Revisión y firma clínicas pendientes."
        ]
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      "name": "Dextrosa monohidrato 5% y NaCl 0,9% · ISP F-10198/16",
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        {
          "text": "ISP Chile. Folleto al profesional F-10198/16, sección 2 y tabla de composición, página 1. Sello 19 mayo 2021.",
          "url": "https://www.ispch.cl/wp-content/uploads/2021/07/F-10198-16.pdf"
        },
        {
          "text": "ISP Chile. Registro F-10198/26 consultado el 1 de octubre de 2026; renovación 04/08/2026, próxima 04/08/2031. Vigencia observada, no stock.",
          "url": "https://registrosanitario.ispch.gob.cl/Ficha.aspx?RegistroISP=F-10198%2F26"
        }
      ],
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        "facts": [
          "Combinación de dextrosa 5% y NaCl 0,9%; no es suero fisiológico puro.",
          "Sodio declarado: 154,1 mEq/L; 100 mL aportan 15,41 mEq.",
          "Cloruro: 154,1 mEq/L; dextrosa hidratada 5 g/100 mL.",
          "VIGENCIA COMPROBADA: F-10198/26, renovado 04/08/2026; próxima renovación 04/08/2031.",
          "Registro: dextrosa monohidrato 5,0 g/100 mL y NaCl 0,9 g/100 mL; bolsas PVC PL-146 de 250/500/1000 mL. Fabricante terminado Laboratorio Baxter S.A., Colombia.",
          "ALCANCE: 24 meses ≤30 °C corresponde al producto cerrado; no acredita estabilidad de mezclas. Folleto p.10 indica no almacenar soluciones con aditivos.",
          "REDONDEO PENDIENTE: folleto p.1 declara 154,1 mEq/L; p.10 tabla por bolsa equivale a 154 mEq/L. Posible redondeo es inferencia técnica, no decisión clínica."
        ],
        "holds": [
          "BAX-VERSIÓN: confirmar correspondencia del folleto /16 con envase renovado /26; renovación no acredita automáticamente todo el texto previo.",
          "BAX-REDONDEO: confirmar convención de sodio por bolsa antes de liberar composición; no sustituir automáticamente 154,1 por 154.",
          "Confirmar presentación/lote disponible y obtener revisión y firma clínicas.",
          "No trasladar la composición a otra marca ni a una mezcla con aditivos."
        ],
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    },
    {
      "id": "isp-f19508-pipetazo-45g",
      "name": "Pipetazo 4 g/0,5 g · folleto ISP F-19508/17",
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      "manufacturer": "MOMENTA FARMACÉUTICA LTDA. (registro renovado /22; confirmar envase)",
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        {
          "text": "ISP Chile. Pipetazo 4,5 g, folleto F-19508/17 autorizado 23/12/2021; sodio en página 9, preparación en páginas 1, 14 y 15.",
          "url": "https://www.ispch.cl/wp-content/uploads/2022/01/F-19508.pdf"
        },
        {
          "text": "ISP Chile. Registro sanitario consultado el 1 de octubre de 2026; vigencia observada, no prueba disponibilidad en hospital.",
          "url": "https://registrosanitario.ispch.gob.cl/Ficha.aspx?RegistroISP=F-19508%2F22"
        }
      ],
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          "Página 9: vial de 4 g/500 mg, sodio declarado 216 mg y 9,39 mEq; no se convierte una unidad desde la otra.",
          "Cuatro viales completos aportan 864 mg y 37,56 mEq, antes de diluyente y lavado.",
          "Folleto de registro /17; registro /22 observado vigente."
        ],
        "holds": [
          "Confirmar equivalencia documental con envase actual /22 y composición física; no extrapolar a Tazocin ni otras marcas.",
          "La página 1 contiene una unidad aparente errónea en tazobactam sódico; no se utiliza para calcular sodio.",
          "Revisión y firma clínicas pendientes."
        ]
      }
    }
  ],
  "chileanPresentations": [
    {
      "id": "isp-f-19341-22",
      "drug": "meropenem",
      "name": "Meropenem polvo para solución inyectable 1 g",
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      "holder": "FRESENIUS KABI CHILE LTDA.",
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        {
          "text": "ISP Chile. Registro sanitario consultado el 1 de octubre de 2026; vigencia observada, no prueba disponibilidad en hospital.",
          "url": "https://registrosanitario.ispch.gob.cl/Ficha.aspx?RegistroISP=F-19341%2F22"
        },
        {
          "text": "AEMPS España. Meropenem Kabi 1000 mg, autorización 72611, texto mayo 2026, sección 6.3. Comparador de alcance; no sustituye el registro chileno ni autoriza un plazo local.",
          "url": "https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/72611/FichaTecnica_72611.html"
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        "facts": [
          "Registro F-19341/22 vigente en la consulta del 1 de octubre de 2026.",
          "Titular: FRESENIUS KABI CHILE LTDA.. Fabricante terminado: ACS DOBFAR S.P.A..",
          "Equivalente terapéutico; venta con receta simple. Próxima renovación declarada: 2027-04-03.",
          "CONFLICTO LOCAL: registro ISP F-19341/22 declara NaCl 0,9% reconstituido: 6 h hasta 30 °C y 3 h hasta 25 °C en filas diferentes, sin concentración ni etapa que expliquen el solapamiento.",
          "COMPARADOR EXCLUIDO DE ACTIVACIÓN: AEMPS 72611, mayo 2026, separa bolo en agua a 50 mg/mL (1 h hasta 25 °C) de perfusión en NaCl 0,9% a 1–20 mg/mL (6 h hasta 25 °C). No demuestra que las filas chilenas correspondan a bolo frente a perfusión; el bolo español usa agua, no NaCl.",
          "ALCANCE ACLARADO: estabilidad química/física no acredita por sí sola plazo microbiológico. La ficha española exige uso inmediato salvo proceso que descarte contaminación; no se atribuye validación institucional chilena."
        ],
        "holds": [
          "MER-NACL: 6 h hasta 30 °C frente a 3 h hasta 25 °C; obtener folleto chileno vigente o aclaración autorizada F-19341/22 con etapa, concentración, recipiente y versión. No resolver con ficha española ni ensayo de otra marca. Falta composición total de sodio por vial y protocolo microbiológico.",
          "Confirmar presentación física disponible en la institución; registro vigente no demuestra stock."
        ]
      }
    },
    {
      "id": "isp-f-19508-22",
      "drug": "piperacillin",
      "name": "Pipetazo liofilizado para solución inyectable 4,5 g",
      "register": "F-19508/22",
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      "manufacturer": "MOMENTA FARMACÉUTICA LTDA.",
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          "text": "ISP Chile. Registro sanitario consultado el 1 de octubre de 2026; vigencia observada, no prueba disponibilidad en hospital.",
          "url": "https://registrosanitario.ispch.gob.cl/Ficha.aspx?RegistroISP=F-19508%2F22"
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        "facts": [
          "Registro F-19508/22 vigente en la consulta del 1 de octubre de 2026.",
          "Titular: EUROFARMA CHILE SpA. Fabricante terminado: MOMENTA FARMACÉUTICA LTDA..",
          "Equivalente terapéutico; venta con receta simple. Próxima renovación declarada: 2027-06-25."
        ],
        "holds": [
          "Relacionar folleto F-19508/17 con la presentación física y registro renovado /22; composición y estabilidad requieren revisión clínica.",
          "Confirmar presentación física disponible en la institución; registro vigente no demuestra stock."
        ]
      }
    },
    {
      "id": "isp-f-24083-23",
      "drug": "cefepime",
      "name": "Medocep polvo para solución inyectable 1 g",
      "register": "F-24083/23",
      "holder": "PHARMATECH CHILE SpA",
      "manufacturer": "MEDOCHEMIE LTD (FACTORY C)",
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        {
          "text": "ISP Chile. Registro sanitario consultado el 1 de octubre de 2026; vigencia observada, no prueba disponibilidad en hospital.",
          "url": "https://registrosanitario.ispch.gob.cl/Ficha.aspx?RegistroISP=F-24083%2F23"
        },
        {
          "text": "Pharmatech Chile. Ficha técnica Medocep V.01, página única, F-24083 sin sufijo ni fecha de aprobación visible; enlazada desde página del producto y consultada el 1 de octubre de 2026.",
          "url": "https://www.pharmatech.cl/fichas/linea-farmaceutica-hospitalaria/medocep-ficha-tecnica.pdf"
        }
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        "facts": [
          "Registro F-24083/23 vigente en la consulta del 1 de octubre de 2026.",
          "Titular: PHARMATECH CHILE SpA. Fabricante terminado: MEDOCHEMIE LTD (FACTORY C).",
          "Equivalente terapéutico; venta con receta simple. Próxima renovación declarada: 2028-09-04.",
          "NUEVA FUENTE DE FABRICANTE: ficha V.01, F-24083 sin sufijo, declara cefepima monohidrato diclorhidrato y L-arginina. EAN13 5290931011557; confirmar envase real.",
          "DECLARACIÓN NO ACTIVADA: ficha V.01 describe 7 días IV y 3 días IM a 2–8 °C protegidos de luz, solo bajo condiciones asépticas controladas y validadas. Faltan concentración, recipiente final, secuencia posterior a ambiente y confirmación autorizada /23. No es compatibilidad en Y.",
          "SHA-256 ficha V.01: 28523697be3002130bff91fcae15c1cb685774fc6ba0c88a835d220b3859ab2d"
        ],
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          "MED-VERSIÓN: obtener folleto autorizado F-24083/23 o confirmación aplicable de ficha V.01; sin fecha visible de aprobación.",
          "MED-PREPARACIÓN: completar concentración, recipiente de solución y secuencia hasta fin de administración; confirmar validación aséptica institucional. Los plazos declarados no se adoptan como regla.",
          "MED-SODIO: composición resumida no cuantifica sodio total; no inferir cero.",
          "Confirmar presentación física disponible en la institución; registro vigente no demuestra stock."
        ]
      }
    },
    {
      "id": "isp-f-10198-26",
      "drug": "dextrose-sodium-chloride",
      "name": "Dextrosa monohidrato 5% + NaCl 0,9% · Baxter",
      "register": "F-10198/26",
      "holder": "INDUSTRIAL Y COMERCIAL BAXTER DE CHILE LTDA.",
      "manufacturer": "LABORATORIO BAXTER S.A. (COLOMBIA)",
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      "nextRenewal": "2031-08-04",
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        {
          "text": "ISP Chile. Registro F-10198/26 consultado el 1 de octubre de 2026; renovación 04/08/2026, próxima 04/08/2031. Vigencia observada, no stock.",
          "url": "https://registrosanitario.ispch.gob.cl/Ficha.aspx?RegistroISP=F-10198%2F26"
        },
        {
          "text": "ISP Chile. Folleto F-10198/16, sello 19/05/2021, texto julio 2018; páginas 1 y 10. Aplicabilidad al envase /26 pendiente.",
          "url": "https://www.ispch.cl/wp-content/uploads/2021/07/F-10198-16.pdf"
        }
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          "VIGENCIA COMPROBADA: F-10198/26, renovado 04/08/2026; próxima renovación 04/08/2031.",
          "Registro: dextrosa monohidrato 5,0 g/100 mL y NaCl 0,9 g/100 mL; bolsas PVC PL-146 de 250/500/1000 mL. Fabricante terminado Laboratorio Baxter S.A., Colombia.",
          "ALCANCE: 24 meses ≤30 °C corresponde al producto cerrado; no acredita estabilidad de mezclas. Folleto p.10 indica no almacenar soluciones con aditivos.",
          "REDONDEO PENDIENTE: folleto p.1 declara 154,1 mEq/L; p.10 tabla por bolsa equivale a 154 mEq/L. Posible redondeo es inferencia técnica, no decisión clínica."
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          "BAX-VERSIÓN: confirmar correspondencia del folleto /16 con envase renovado /26; renovación no acredita automáticamente todo el texto previo.",
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